Science:阿尔茨海默病新有所突破：在发现β-淀粉样蛋白100多年后，科学家终于确定其高清结构！

来年7月末5日， LMB的专修术研究医务人员曾在Nature上通过冷冻电虹了解到了Tau抗原的实时抗原构造。两个月末后，法国和瑞典的一组专修术研究医务人员同样利用冷冻电虹已确定了另一种AD相关抗原——Aβ的亚洲台构造。这一注意到再次为AD药品的研制造成了了在此之后希望。1901年，法国护士Alois Alzheimer接诊了一位51岁的老妇人。她脑癌严重的清醒心理障碍，演说困难并且难以理解别人话，对短时间与地点也毫无定义。Alzheimer护士确信这是一种；也未知的疾病。在病症逝世后，Alzheimer护士对其进行法医，惊讶地注意到病变的神经元中所有许多淀粉样抗原斑和神经织物比如说。这就是人类至今仍束手无策的阿尔茨海默关节炎（Alzheimer disease，AD）最主要的两大病理特征：错误折叠的β-淀粉样抗原（Aβ）在神经元中所沉积转变成的淀粉样抗原白斑和Tau抗原所致磷酸化造成的神经织物比如说。一个世纪后，专修术研究小组们终于认定了这两种AD生物学标志物的亚洲台构造。来年7月末5日， MRC Laboratory of Molecular Biology的专修术研究医务人员曾在Nature上通过冷冻电虹（cryo-EM）了解到了Tau抗原的实时抗原构造。两个月末后，法国和瑞典的一组专修术研究医务人员同样利用冷冻电虹已确定了另一种AD相关抗原——Aβ的亚洲台构造。这一注意到再次为AD药品的研制造成了了在此之后希望。1.Aβ的亚洲台构造在这项发表于9月末7日Science学报上的专修术研究中所，来自法国维克多希专修术研究员、杜塞尔多夫的专修校和乌得勒的专修校等机构的专修术研究小组们详述了Aβ价电子不仅仅的三维构造：许多单个Aβ层层渐变排列成所谓的原丝（protofilaments）。两个原丝互不卷起，转变成一个原织物（fibril）。如果几个这样的原织物比如说在两人，那么这就转变成了在AD病变脑组织中所的值得注意沉积或白斑。这些构造细微可以可否许多关于有害沉积物生长方面的问题，同时也理解了遗传危险性因素的严重影响。两个原丝一组一个原织物。视频；也：Science“在对淀粉样抗原构造和相关疾病的基础理解上，这是一个典范，”该专修术研究的无线通讯译者Dieter Willbold客座教授理解道，“原织物的构造可否了许多和织物生长机制有关的问题，并已确定了一系列造成早发AD的后裔特异性的作用。”这个亚洲台构造的分辨率达4Å，即0.4聚乙烯，不属于价电子半径和价电子键长度的量级。与之前的专修术研究比起，该仿真首次演示了抗原质的相符位置和互不作用。卷起的原丝中所的Aβ分子可并没有在同一低水平，而是像折叠一样渐变间隔。此外，构造首次详述多个Aβ抗原质分子可中所全部的42个残基的位置和环己烷。Aβ原织物构造细微。视频；也：Science这一新颖、简要的构造为理解一些增加患病危险性的基因修饰的构造效应给予了在此之后基础。它们通过改变某些碱基的抗原质的模板来稳定原织物。这也理解了为什么在有机物中所，活体并不会患上阿尔茨海默氏关节炎，为何一些年轻人对改变的易感性存在差异。2.多种方法的综合广泛应用与100据说Alois Alzheimer护士注意到的抗原斑完全相同，新专修术研究了解到的原织物构造很难通过光专修显微虹观察——而是利用高热电子显微虹高效率。专修术研究小组们在乌得勒的专修校红豆了一年多的短时间来分析冷冻电虹的数据集。此外，采用硅核磁共振（NMR）光谱专修和x射线透镜也有助于更进一步说明和支持原织物构造的图形，并验证所得到的数据集。“高热电子显微虹下的单个图形通常杂讯很大，因为抗原质对电子放射极其敏感，这些图形不用在极其低的放射强度下产生。”专修术研究医务人员理解道。他们采用计算机辅助程序，将数千张完全相同的图形结合起来，从中所提取造出实时的构造数据集。视频；也：Science“如果样品是异质的，也就是说由完全相同的构造的原织物一组，那么这是一个极其复杂的必需。这是过去淀粉样抗原的常见具体情况，也是分析的主要心理障碍之一。然而，我们过去有极其仅一的原织物试样——90%的原织物都具备相同的形状和对称性。”专修术研究无线通讯译者之一Schroder说。来自维克多希专修术研究员的Lothar Gremer芝加哥大专修成功地转化成了原织物样品。“其中所决定性的一步是大幅度提前样品东夷织物的生长速度——从几小时到整整。因而每个Aβ分子可有够大的短时间以一种并存和高度有序的形式排列成仅一的原织物。”Gremer说明道。固体核磁共振分光专修的专修术研究给予了额外的数据集来建立仿真并帮助验证构造。“NMR使我们能够得到更多的信息，比如哪个残基转变成了盐桥，从而提高了原织物的特性，” 专修术研究医务人员之一Henrike Heise客座教授理解道。由斯图加特构造系统生物学专修外围的Jorg Labahn客座教授主持的x射线透镜实验更进一步证实了这一结果。原始造出处：Lothar Gremer, Daniel Scholzel1, Carla Schenk, et al. Fibril structure of amyloid-?(1-42) by cryoelectron microscopy. Science. 07 Sep 2017